Desde Mariajoana nos gusta estar al día de los últimos avances científicos en materia de cannabinoides, por eso hoy vamos a traducir y resumir un estudio sobre el efecto de estos principios activos como agentes anti-Alzheimer. ¿Te interesa? ¡Te lo explicamos!
Título original: Investigation of Cannabis sativa Phytochemicals as Anti-Alzheimer’s Agents: An In Silico Study
Autores: Nil Patil 1,2ORCID,Vaishnavi Chandel 1, Aarzu Rana 1,Mukul Jain 1,2,*ORCID and Prashant Kaushik 3,*ORCID
1 Department of Life Sciences, Parul Institute of Applied Sciences, Parul University, Vadodara 391760, Gujarat, India
2 Laboratory 209, Cell & Developmental Biology Laboratory, Centre of Research for Development, Parul University, Vadodara 391760, Gujarat, India
3 Instituto de Conservación y Mejora de la Agrodiversidad Valenciana, Universitat Politècnica de València, 46022 Valencia, Spain
Extracto
El Cannabis sativa es una planta medicinal conocida desde hace años y utilizada en la medicina Ayurveda. Esta planta tiene un gran potencial para tratar diversas enfermedades cerebrales. Los fitoquímicos presentes en esta planta actúan como antioxidantes al mantener la plasticidad sináptica y prevenir la pérdida neuronal.
El cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC) son beneficiosos para tratar la enfermedad de Alzheimer al aumentar la solubilidad de los agregados de beta-amiloide Aβ42 y tau. Aparte de estos efectos terapéuticos, existen ciertas funciones desconoccidas de estos fitoquímicos en la enfermedad de Alzheimer que queremos dilucidar a través de este estudio.
En esta investigación, el enfoque es analizar el efecto de los fitoquímicos del Cannabis sativa sobre múltiples enzimas culpables en la enfermedad de Alzheimer, como la AChE (acetilcolinesterasa), la BChE (butirrilcolinesterasa), la γ-secretasa y la BACE-1.
En este estudio, los compuestos se seleccionaron mediante la regla de Lipinski, ADMET y ProTox en función de su toxicidad. El acoplamiento molecular entre los compuestos seleccionados (THCV, cannabinol C2 y cannabidiorcol) y las enzimas mencionadas anteriormente se obtuvo mediante varios programas informáticos, incluidos AutoDock Vina 4.2, AutoDock e iGEMDOCK.
En comparación con donepezilo (BA = −8,4 kcal/mol, Ki = 1,46 mM), rivastigmina (BA = −7,0 kcal/mol, Ki = 0,02 mM) y galantamina (BA = −7,1, Ki = 2,1 mM), el cannabidiorcol (BA = −9,4 kcal/mol, Ki = 4,61 mM) muestra una inhibición significativa de la AChE. Por otro lado, el cannabinol C2 inhibe significativamente la butirrilcolinesterasa (BuChE) en comparación con la memantina (BA = −6,8 kcal/mol, Ki = 0,54 mM).
Este estudio arroja nueva luz y abre nuevas vías para dilucidar el papel de los compuestos bioactivos presentes en el Cannabis sativa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Resultados
El desarrollo de fármacos es un proceso costoso y prolongado. Gracias a los métodos computacionales, ahora es más fácil predecir los elementos que definen el potencial terapéutico de un compuesto.
Los parámetros relevantes para los fármacos incluyen CLogP, solubilidad, peso molecular (MW), área de superficie polar molecular topológica (TPSA), etc. El OSIRIS Property Explorer se utilizó para predecir estos parámetros. OSIRIS predijo con precisión la toxicidad del 58,66% de los compuestos que no eran dañinos y del 41,3% de los compuestos potencialmente dañinos de un total de 75 compuestos.
La regla de cinco de Lipinski es empleada frecuentemente por los químicos farmacéuticos en el diseño y desarrollo de fármacos para determinar la biodisponibilidad oral de posibles compuestos candidatos o terapéuticos.
La regla de cinco de Lipinski, la regla de Veber, el filtro de Ghose, la similitud a un fármaco y PAINS (compuestos interferentes en ensayos) se cumplieron en el 58,6% de los compuestos (44 compuestos). Estos 44 compuestos se analizaron posteriormente para determinar sus propiedades farmacocinéticas a través del servidor SWISS-ADME para su consideración como fármacos.
Basándose en cinco conjuntos de criterios diferentes (Lipinski, Ghose, Veber, Egan y Muegge), la sección de SWISS-ADME proporciona las características fisicoquímicas de potenciales candidatos a fármacos orales (ver Tabla 2).
La predicción computacional (in silico) de ADMET para compuestos seleccionados, como el eucaliptol y el Cannabinol C2, muestra una absorción del 93,96% y 96,505%, respectivamente, con una permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB) de 0.592. Esto es interesante porque no se esperaba que estos compuestos interactuaran con una proteína específica llamada p-glicoproteína (ver Figura 2).
La toxicidad oral aguda proyectada (DL50) de las sustancias varió desde el Cannabinol C2, el menos letal (1310 mg/kg), hasta el THCV (482 mg/kg). Los compuestos tuvieron valores de DL50 en la clase IV, lo que indica que no eran tóxicos si se ingerían.
Estos compuestos seleccionados se compararon luego con los fármacos inhibidores de AChE y BuChE ya disponibles. De los tres análogos, el ligando Cannabinol-C2 podría utilizarse en el desarrollo de fármacos, ya que posee un valor de DL50 aún más bajo, lo que lo convierte en un candidato idóneo.
Discusión de resultados
Aquí están los puntos clave del estudio:
Cannabinoides y sus posibles beneficios para la enfermedad de Alzheimer:
- Los cannabinoides ofrecen varios beneficios potenciales para la salud, incluyendo propiedades neuroprotectoras contra enfermedades neurodegenerativas como la EA.
- Los estudios sugieren una relación entre la dosis, la edad y el impacto de los cannabinoides en la salud.
- La capacidad del CBD para modular diversas vías lo convierte en un candidato terapéutico prometedor para la enfermedad Alzheimer.
Mecanismos por los cuales los cannabinoides podrían ayudar en la enfermedad de Alzheimer:
- Los cannabinoides pueden reducir el estrés oxidativo, la excitotoxicidad y la formación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, todos factores cruciales en la EA.
- El CBD puede influir en la autofagia (eliminación de desechos celulares) a través de genes y enzimas específicas, lo que podría ayudar a eliminar la acumulación de proteínas relacionadas con la EA.
- El CBD puede inhibir la hiperfosforilación de la GSK-3, una proteína involucrada en la progresión de la EA.
- El CBD interactúa con varios receptores y canales iónicos, contribuyendo a sus diversos efectos terapéuticos (antioxidante, antiinflamatorio, etc.).
Cannabinoides específicos y sus posibles beneficios para la enfermedad de Alzheimer:
- CBD: La investigación destaca sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y neuroprotectoras. También puede mejorar la disponibilidad de acetilcolina, un neurotransmisor crucial para la memoria, que a menudo se agota en la EA.
- Receptor CB2: Este receptor regula la actividad microglial y su modulación por cannabinoides puede ayudar a reducir la neuroinflamación en la EA.
- THCV: Los estudios sugieren que podría mejorar la función motora y reducir la pérdida neuronal en modelos de EA. Su grupo funcional (enol) también podría ayudar a romper las placas amiloides.
- Cannabidiorcol: Las primeras investigaciones muestran resultados prometedores en la inhibición del crecimiento celular, similar a algunos medicamentos contra el cáncer. Esto podría ser relevante para atacar el crecimiento celular anormal en la EA.
- Cannabinol C2: El grupo etil en su estructura podría ser beneficioso para inhibir la enzima AChE, que está involucrada en la progresión de la EA.
Conclusiones del Estudio
- Mayor inhibición enzimática: En comparación con los fármacos existentes, estos cannabinoides muestran una mayor actividad inhibitoria contra las enzimas AChE y BuChE.
- Dirigidos a enzimas clave en el Alzheimer: La disfunción de la AChE y la BuChE está relacionada con la progresión del Alzheimer. La inhibición de estas enzimas es una estrategia terapéutica potencial.
- Respaldo computacional: Los métodos computacionales sugieren que estos cannabinoides son adecuados para inhibir la AChE y la BuChE.
- Se necesita investigación adicional: Se requieren estudios con células y animales para confirmar la eficacia de estos cannabinoides y comprender cómo influyen en las vías de la enfermedad.